Khi thực dân Pháp xâm lược nước ta (tháng 2/1859), ông bỏ chức giáo thọ, từ biệt gia đình tham gia kháng chiến, liên kết với các sĩ phu yêu nước, chiêu mộ nghĩa binh đứng lên chống giặc, ngược với chiến lược hòa mà thực chất là đầu hàng của triều đình nhà Nguyễn.
ở chợ Lớn với hy vọng lôi kéo ông về phía chúng, ông lợi dụng điều kiện dạy học liên lạc với các sĩ phu yêu nước và hội kín Hoa Kiều "Trường Phát" nhờ mua vũ khí chuẩn bị khởi nghĩa.

Đóng góp :

Nguyễn Hữu Huân là người có tinh thần yêu nước, gắn bó trung thành với sự nghiệp đấu tranh giải phóng dân tộc. Tiếp thu truyền thống yêu nước quật cường của dân tộc, đặc biệt là những tấm gương kiên trung, sáng ngời của các sĩ phu yêu nước chống Pháp từ nửa sau thế kỷ XIX ở Nam Bộ như Trương Định, Nguyễn Đình Chiểu, Nguyễn Trung Trực, Thủ Khoa Huân... Nguyễn Hữu Huân đã noi gương họ tham gia đấu tranh cho dân tộc. Ông tự nguyện đi theo con đường do Chủ tịch Hồ Chí Minh và Đảng Cộng sản Việt Nam lãnh đạo, và trở thành một trong những tri thức lớn của thời đại. Trở thành một trí thức cách mạng, Nguyễn Hữu Huân tích cực hoạt động kháng chiến ở Sài Gòn bị tạm chiếm “bằng những hình thức thích hợp”. Ông cùng đồng chí, đồng đội - những người hoạt động hợp pháp, những cán bộ lãnh đạo bí mật, những chiến sĩ bị giặc bắt giam cầm, xử án và Nhân dân yêu nước Sài Gòn - Chợ Lớn đấu tranh với kẻ thù trên nhiều trận địa, ở các lĩnh vực khác nhau. Cuộc chiến đấu âm thầm, không tiếng súng nhưng vô cùng nguy hiểm, đòi hỏi sự tỉnh táo, thông minh và sáng suốt.