- Năm 1545, Nguyễn Kim chết, con rể là Trịnh Kiểm được cử lên thay năm toàn bộ binh quyền. Người con thứ của Nguyễn Kim là Nguyễn Hoàng được cử vào trấn thủ Thuận Hoá, Quảng Nam.

- Đầu thế kỉ XVII, cuộc chiến tranh giữa hai thế lực bùng nổ.
Trong gần nửa thế kỉ (từ năm 1627 đến năm 1672), họ Trịnh và họ Nguyễn đánh nhau bảy lần. Vùng đất Quảng Bình, Hà Tĩnh ngày nay trở thành chiến trường
ác liệt. Cuối cùng, hai bên phải lấy sông Gianh (Quảng Bình) làm ranh giới, chia cắt đất nước, gọi là Đàng Ngoài (từ sông Gianh trở ra) và Đàng Trong (từ sông Gianh trở vào).
- Ở Đàng Ngoài, từ năm 1592, cuộc xung đột Nam - Bắc triều kết thúc về cơ bản. Trịnh Tùng xưng vương, xây dựng vương phủ bên cạnh triều đình vua Lê. Họ Trịnh nắm toàn quyền thống trị, nhưng vẫn phải dựa vào danh nghĩa vua Lê, nhân dân gọi là "vua Lê - chúa Trịnh", ở Đàng Trong, con cháu họ Nguyễn cũng truyền nối nhau cầm quyền, nhân dân gọi là "chúa Nguyễn".
=>Tình trạng chia cắt kéo dài đến cuối thế kỉ XVIII, gây bao đau thương cho dân tộc và tôn hại cho sự phát triển của đất nước.

Sau khi chiến tranh Nam - Bắc triều kết thúc, Trịnh Kiểm (con rể Nguyễn Kim) tranh giành và thâu tóm quyền lực

Nguyễn Hoàng (con trai Nguyễn Kim) vào Thuận Hóa, Quảng Nam xây dựng lực lượng chống lại Trịnh Kiểm.

Trong 50 năm, hai bên họ Trịnh và họ Nguyễn đánh nhau 7 lần.

Cuối cùng, hai bên quyết định lấy sông Gianh làm ranh giới chia cắt đất nước (Đàng ngoài từ sông Gianh trở ra, Đàng trong từ sông Gianh trở vào).