Sông bắt nguồn từ cao nguyên Xiengkhuang, Lào. Phần chảy trên lãnh thổ Lào gọi là Nam Khan. Phần chính của dòng sông chảy qua Nghệ An, phần cuối của sông Lam hợp lưu với sông La từ Hà Tĩnh, tạo thành ranh giới của Nghệ An và Hà Tĩnh đổ ra biển tại cửa Hội. Cụ thể, trên lãnh thổ Việt Nam, nó chảy qua địa phận huyện Kỳ Sơn, Tương Dương, Con Cuông, Anh Sơn, Đô Lương, Nam Đàn, giữa các huyện Thanh Chương, Hưng Nguyên, Nghi Lộc, thành phố Vinh, thị xã Cửa Lò của tỉnh Nghệ An và các huyện Đức Thọ, Nghi Xuân, thị xã Hồng Lĩnh của tỉnh Hà Tĩnh trước khi đổ ra vịnh Bắc Bộ.