Khoảng năm 150 TCN, Lưỡng Hà nằm dưới sự kiểm soát của Đế quốc Parthia. Lưỡng Hà trở thành chiến trường giữa người La Mã và Parthia, với phần phía tây bị người La Mã chiếm đóng. Vào năm 226 CN, phía đông Lưỡng Hà rơi vào tay đế chế Sassan Ba Tư. Lưỡng Hà bị chia cắt giữa La Mã (Byzantine từ năm 395 CN) và Sassan cho đến các cuộc xâm lược Hồi giáo ở thế kỷ thứ 7. Một số quốc gia Lưỡng Hà bản địa mới chủ yếu là người Assyria và Kitô giáo tồn tại từ giữa thế kỷ 1 TCN đến thế kỷ thứ 3 CN, bao gồm Adiabene, Osroene và Hatra.

Thời tiền sử của vùng Cận Đông cổ đại bắt đầu từ thời kỳ đồ đá cũ. Chữ viết xuất hiện dưới dạng chữ tượng hình ở thời kỳ Uruk IV (khoảng thiên niên kỷ thứ 4 TCN), còn các ghi chép lịch sử bắt đầu từ giữa thiên niên kỷ thứ ba TCN với các tài liệu chữ hình nêm về các vị vua Sơ kỳ triều đại. Lịch sử Lưỡng Hà kết thúc với việc bị Đế chế Achaemenes thôn tính vào cuối thế kỷ thứ 6 TCN, hoặc tại thời điểm cuộc chinh phạt của người Hồi giáo và thành lập Caliphate vào cuối thế kỷ thứ 7 CN, kể từ sau đó khu vực này được gọi là Iraq. Trong suốt lịch sử tồn tại, Lưỡng Hà là vùng đất của một số trong những xã hội cổ đại phức tạp và phát triển nhất thế giới.

Khu vực này là một trong bốn nền văn minh châu thổ phát minh ra chữ viết, cùng với thung lũng sông Nile ở Ai Cập cổ đại, Văn minh lưu vực sông Ấn ở tiểu lục địa Ấn Độ và văn minh sông Hoàng Hà ở Trung Quốc cổ đại. Lưỡng Hà có các thành phố quan trọng trong lịch sử như Uruk, Nippur, Nineveh, Assur và Babylon, cũng như các vùng lãnh thổ lớn như thành phố Eridu, các vương quốc Akkad, Triều đại thứ ba của Ur và các đế chế Assyria. Một số nhân vật lịch sử quan trọng của Lưỡng Hà là Ur-Nammu (vua của Ur), Sargon của Akkad (người thành lập Đế chế Akkad), Hammurabi (người thành lập nhà nước Babylon cổ), Ashur-uballit II và Tiglath-Pileser I (người thành lập Đế quốc Assyria).